近日，江苏省解剖学会理事、扬州大学医学部梁景岩教授团队在线发表了他们的最新研究成果。该研究成果以题为《Molecular Mechanisms of Premature Hippocampal and Hypothalamic Senescence Induced by Maternal Exposure to DBP in Male Offspring Mice》的论文形式发表在环境科学领域顶级期刊《Environmental Science & Technology》（影响因子11.3，中科院顶级期刊），首次明确了母体接触邻苯二甲酸二丁酯（DBP）与雄性后代大脑加速老化及青春期提前的因果关联及机制，为解析环境污染物的衰老相关神经毒性提供了全新的视角和实验依据。

DBP是一种广泛应用于聚氯乙烯（PVC）等塑料制品中的增塑剂，广泛存在于儿童玩具、食品包装、医疗器材等日常用品中，由于其与塑料基质仅仅通过非共价键结合，极易从产品中释放，可以通过饮食、呼吸、皮肤接触等多种途径进入人体，造成普遍的环境暴露。数据显示，92.5%的城市居民尿液中可检测到其代谢产物，凸显其暴露的广泛性。

既往研究表明，DBP是一种典型的内分泌干扰物，可对肝脏、生殖系统、肾脏等多器官系统产生毒性作用，但对神经系统衰老的影响尚未被阐明。梁景岩团队前期研究已发现，母体DBP暴露会通过提前激活下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴），导致雄性子代青春期提前。然而，这种早期发育异常是否与神经系统衰老存在关联，其潜在机制如何，成为该团队亟待解答的科学问题。

为探究DBP的神经发育毒性，研究团队通过使孕期小鼠从妊娠第12天（GD12）开始，每日经口暴露于不同剂量的DBP（0.5-500 mg/kg）的方式构建了孕期DBP暴露的小鼠模型，并以玉米油作为对照。通过系统检测发现：出生后22天（青春期）的雄性子代中，海马和下丘脑出现明显的提前衰老特征，包括衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）活性升高，以及衰老标志物p53、p21、p16的表达显著上调，且这些变化在海马CA3区、齿状回（DG）及下丘脑区域尤为突出；DBP暴露破坏了子代海马和下丘脑的血脑屏障（BBB）完整性，表现为生物素渗透增加；同时诱发DNA损伤（γ-H2AX表达升高）和神经炎症，促炎因子IL-6、IL-1β、TNF-α等衰老相关分泌表型（SASP）因子呈剂量依赖性上调；行为学测试显示，这种早期脑衰老会导致成年（出生后90天）子代出现学习记忆功能障碍和焦虑样行为，证实早期脑衰老对长期神经功能的持续影响。

为揭示DBP诱发脑衰老的分子机制，研究团队进一步开展了体外实验。结果表明，DBP在体内的主要代谢产物——邻苯二甲酸单丁酯（MBP），是发挥毒性作用的关键物质。在HT22海马神经元和GT1-7 GnRH神经元中，MBP以剂量和时间依赖方式降低细胞活力，同时显著增强SA-β-Gal活性，上调p53/p21/p16等衰老标志物，提示MBP可以直接诱导神经细胞衰老。在分子层面，RNA测序与功能验证结果显示，MBP通过激活NF-κB信号通路诱发神经细胞衰老和炎症反应。更重要的是，当使用特异性抑制剂BAY 11-7082阻断NF-κB后，MBP诱导的细胞衰老和炎症反应被显著抑制，证实NF-κB通路是DBP神经毒性的关键调控靶点。

该研究首次建立了母体DBP暴露与子代脑衰老之间的因果关系，揭示了NF-κB信号通路在这一过程中的关键作用，不仅拓展了对环境内分泌干扰物神经毒性的认知，更揭示了"早期暴露-青春期脑衰老-成年行为异常"的长期影响链。这一发现为理解环境污染物对神经发育的长期影响提供了新思路，也为相关神经退行性疾病的防治提供了潜在靶点。

该研究由梁景岩教授团队独立完成，讲师马坦和硕士研究生谭璐琳为共同第一作者，梁景岩理事是唯一通讯作者。研究得到了国家自然科学基金、中国博士后面上项目、扬州市绿扬金凤人才计划、江苏省高校自然科学研究项目等多项基金支持。

原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.est.5c01532

供稿：马坦 

编辑：吕海芹