近日，江苏省解剖学会常务理事、南京大学医学院王勇教授携手南京大学医学院易龙教授、高千教授，以及南京大学医学院附属鼓楼医院骨科朱泽章教授等多位专家学者，共同完成了全球首个针对青少年特发性气胸（PSP）的大规模多中心全基因组关联分析研究。该研究首次系统阐明了CBX7基因参与青少年特发性肺大泡发病的分子机制，相关成果以“Genome-Wide Association Study Reveals CBX7 as a Novel Susceptibility Gene Associated with Primary Spontaneous Pneumothorax in the Chinese Han Population”为题，发表于呼吸领域三大顶刊之一的《European Respiratory Journal》杂志（中科院一区，最新影响因子 21 分），文章 DOI：10.1183/13993003.02110-2024。

原发性自发性气胸（PSP）是一种临床罕见疾病，患者多为瘦高体型男性，其病因长期以来尚未明确。为破解这一医学难题，研究团队对超过1000例PSP患者与一组健康青少年的全基因组数据展开深度分析与对比，成功锁定位于22q13.1区域的功能性变异（rs139393）。该变异位点位于CBX7基因的启动子区域，可与转录因子CREB1发生结合活性的竞争性抑制。通过经典体外调控实验验证，携带该变异的基因组片段增强子活性显著降低，证实其可通过减少CREB1的结合，抑制CBX7基因的表达。而CBX7作为一种染色体蛋白，在细胞增殖、分化及基因表达等关键生物过程中发挥重要调控作用，进一步研究表明，CBX7表达下降与PSP的发生密切相关，提示其在PSP病理进程中扮演关键角色。

为深入探究CBX7在PSP中的具体作用机制，研究团队利用Cre-loxP系统构建条件性基因敲除（CKO）小鼠模型，在肺上皮细胞中特异性敲除Cbx7基因。实验观察发现，Cbx7-CKO小鼠在6周、8周、12周和24周龄时均出现肺囊肿，且囊肿发生率随年龄增长显著升高（6 周：25%；8 周：57.1%；12 周：73.9%；24周：76.5%）。这些肺囊肿多位于肺上叶且靠近胸膜，与PSP患者的病理特征高度吻合。经HE染色和CT扫描进一步检查，明确了小鼠肺部存在明显结构异常。

后续实验研究进一步揭示，CBX7表达下调不仅诱导肺部囊肿形成，还显著上调MMP9和MMP16 两种基质金属蛋白酶的表达水平。MMP9和MMP16在细胞外基质调控中具有重要作用，是细胞迁移和组织修复过程中的关键因子。研究团队通过Western blotting和qPCR技术检测发现，Cbx7-CKO小鼠肺组织中MMP9和MMP16的表达水平显著高于对照组（p<0.001）。这一结果表明，CBX7基因缺失可能通过上调此类基质金属蛋白酶，干扰肺组织修复过程，进而促进气胸发生。

值得注意的是，除了肺部病变以外，PSP患者常伴随胸壁和脊柱结构异常。研究团队通过基因-表型关联分析发现，PSP患者胸壁骨性结构存在显著扁平化现象，且该特征与CBX7表达水平密切相关。借助CT扫描和X射线成像技术的详细分析显示，PSP患者的脊柱和胸壁结构与正常人群存在明显差异，尤其是胸壁骨性结构的扁平化趋势更为突出。研究团队推测，这种结构异常可能与肺部囊肿形成及气胸发生存在密切关联，而CBX7低表达或许是导致这一现象的潜在机制 —— 其可能通过改变肺组织与胸壁结构的相互作用，影响脊柱和胸壁的正常发育，从而推动PSP的发生与病程进展。

综上，该研究通过一系列系统实验，明确了CBX7基因在PSP发病中的核心作用，提出CBX7低表达可通过影响肺部及胸壁结构，促进PSP发生发展的全新机制，尤其揭示了脊柱和胸壁结构异常与气胸发生的潜在关联。这一成果为PSP的病理机制研究提供了全新视角，也为未来制定针对性治疗策略，特别是针对胸壁和脊柱结构异常的干预措施，奠定了重要理论基础。

王勇教授、易龙教授、高千教授、朱泽章教授为本文共同通讯作者，江苏省解剖学会学生会员蔡梦茹硕士为共同第一作者之一。本研究得到江苏省骨科医学创新中心和国家自然科学基金等项目的大力资助。

原文链接：https://publications.ersnet.org/content/erj/66/3/2402110

图/文：王勇