近日，江苏省解剖学会常务理事、南京大学医学院王勇教授团队的最新研究成果以“Microcystin-LR Triggers Renal Tubular Ferroptosis Through Epigenetic Repression of GPX4: Implications for Environmental Nephrotoxicity”为题，在线发表于国际权威学术期刊《Advanced Science》（IF：14.1）。该研究首次发现，微囊藻毒素MC-LR可通过表观遗传途径抑制细胞内关键抗氧化酶GPX4表达，进而驱动肾小管细胞铁死亡，最终导致肾脏损伤。该发现不仅从全新角度阐明了水环境污染物致肾脏毒性的确切机理，也为相关肾脏疾病的早期干预和靶向治疗提供了创新思路。

微囊藻毒素是淡水蓝藻产生的单环七肽类毒素，化学性质稳定且分布广泛，具有显著的多器官毒性。在已知的百余种异构体中，MC-LR 因分布最广、毒性最强而备受关注。大量研究证实，MC-LR 可通过饮水、饮食等多种途径进入人体并在体内蓄积，对肝脏、肾脏、性腺及脑部等多个器官造成功能性损伤。基于大规模人群的病例-对照研究已证实，MC-LR 暴露水平与肾功能指标异常高度相关，是肾脏损伤及相关疾病的独立危险因素，但其具体致病的分子机制长期以来尚未明确。

肾小管细胞占肾脏实质细胞的 70%，是毒素、感染、缺血等损伤因素攻击的首要靶点。肾小管细胞的损伤与死亡是肾脏疾病发生的早期关键环节——受损细胞会出现表型缺失、呈现衰老状态，同时分泌促炎及促纤维化细胞因子，进而启动铁死亡、坏死、凋亡等多种细胞死亡过程。其中，铁死亡作为一种由脂质过氧化驱动的铁依赖性调节性细胞死亡方式，已被证实是毒素暴露、缺血再灌注或脓毒症所致肾损伤中肾小管细胞死亡的主要类型。

为破解 MC-LR 致肾损伤的分子机制，王勇教授团队构建了长期慢性与短期急性 MC-LR 暴露小鼠模型，通过系统研究发现：MC-LR 可以进入小鼠肾脏并在肾小管中蓄积，进而诱发肾小管铁死亡及肾脏纤维化病变。深入的机制研究揭示，MC-LR 进入肾小管细胞后，会直接与 DNA 甲基转移酶 DNMT1 和 DNMT3a 结合，通过抑制其泛素化降解途径导致这两种酶在细胞内异常积累；过量的 DNMT1 和 DNMT3a 会引起 GPX4 启动子区超甲基化，同时招募 E2F4/NCoR 转录抑制复合体，双重作用下导致 GPX4 转录移植；而 GPX4 作为细胞内关键抗氧化酶，其表达受抑最终驱动肾小管细胞铁死亡，引发肾脏损伤。

进一步的干预实验验证了该机制的核心作用：通过药物 SGI-1027 抑制 DNA 甲基化，或通过 Fer-1 阻断铁死亡通路，均可显著逆转 MC-LR 诱导的肾小管铁死亡及肾脏纤维化病理改变，进一步证实了 DNMT/GPX4 / 铁死亡信号轴在 MC-LR 肾毒性中的核心调控地位。

该研究首次从表观遗传调控视角，系统阐明了 MC-LR 通过稳定 DNMT1/DNMT3a、介导 GPX4 转录沉默、进而驱动铁死亡的肾毒性新机制，为解析环境毒素诱发肾脏疾病的病理过程提供了全新理论依据。研究由王勇教授团队独立完成，博士研究生张韶茹为文章第一作者。研究工作得到国家自然科学基金、江苏省自然科学研究项目等重要基金的支持。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514349

图/文：王勇