甲基苯丙胺（Methamphetamine，METH）是一种高成瘾性中枢神经兴奋剂，其滥用构成了全球性的重大公共卫生危机。长期摄入METH会严重扰乱大脑奖赏系统，不仅引发强烈的欣快感和行为敏化，还易于形成与特定环境线索紧密关联的、持久的奖赏记忆。近年来，屏状核（claustrum，CL）与内侧前额叶皮质（medial prefrontal cortex，mPFC）在药物成瘾研究领域日益受到关注。CL作为广泛连接mPFC及皮层下结构的神经枢纽，在药物渴求、强迫性觅药等成瘾行为中扮演重要角色。mPFC作为高级认知与执行功能的关键脑区，其内部兴奋性谷氨酸能神经元与抑制性γ-氨基丁酸能神经元（gamma-aminobutyric acid，GABA）之间的兴奋/抑制平衡，被认为是干预METH成瘾的潜在细胞靶点。然而CL如何与mPFC交互连接整合METH奖赏信息与特定情境体验，从而精准调控奖赏记忆的形成与提取，其详细机制尚未被阐明。

近日，南京中医药大学医学院的关晓伟/范宇团队在METH成瘾记忆形成及提取的机制方面取得重 要发现，他们的研究成果分别以题为“The interconnected wirings between medial prefrontal cortex and claustrum and their governing roles in the methamphetamine reward memory in male mice”和“A midbrain–cortical circuit mediated by claustrum neuronal ensemble orchestrates drug-paired context memory processing”的两篇研究论文在Nature子刊Nature Communications（中科院一区/JCR Q1，IF：15.7）以及The Journal of Clinical Investigation（中科院一区/JCR Q1，IF：13.6）发表。这些研究最终发现CL与mPFC不仅在结构上形成紧密且独特的双向通路，还作为腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）–CL–mPFC神经环路的关键组成部分，共同调控METH奖赏记忆的形成与提取。

研究团队首先通过对小鼠脑的三维重建和示踪病毒追踪，发现了mPFC与CL之间存在两条功能互补的通路：一条是自上而下的mPFC→CL通路，主要负责双侧大脑半球间的信息整合，在METH条件位置偏爱（conditioned place preference，CPP）训练阶段介导奖赏与环境线索关联记忆的形成与巩固；另一条是自下而上的CL→mPFC通路，主要承担同侧大脑半球内的信息传递，在METH CPP测试阶段参与CPP相关记忆的提取。这两条通路均通过直接的兴奋性投射和经GABA能抑制性中间神经元的间接抑制性投射实现动态平衡。在生理状态下，局部GABA能神经元对谷氨酸能神经元施加精确的前馈抑制，维持环路兴奋/抑制平衡；然而，在METH作用下，该抑制性调控显著减弱，导致下游神经元过度兴奋，环路稳态被破坏。

在上述发现基础上，团队进一步揭示了CL在VTA–CL–mPFC环路中的枢纽作用。研究发现，CL中存在一群既接收VTA投射又向mPFC发出投射的神经元集群（VTA–CL–mPFC neuronal ensemble）。在该神经环路下，CL内多巴胺的异常释放与多巴胺I型受体的表达升高，共同驱动CL神经元的过度激活，此过程为METH CPP模型中环境线索记忆提取所必需。通过特异性化学遗传抑制和药理干预操控该环路或CL内特定神经元集群内的多巴胺信号通路，可以干扰METH CPP记忆提取并阻断CPP的形成。

这些研究发现系统地阐释了mPFC–CL双向通路以及VTA–CL–mPFC环路的结构功能连接、动态调控机制及其在METH奖赏记忆不同阶段的分工，为理解成瘾记忆的神经环路基础提供了新的理论依据。

江苏省解剖学会常务理事关晓伟教授与江苏省解剖学会会员范宇副教授为共同通讯作者，博士研究生赵子恒、硕士毕业生何钰红（现为复旦大学在读博士研究生）、硕士研究生刘洋为文章的共同第一作者。本研究得到国家自然科学基金项目、江苏省自然科学基金项目、江苏省中医药科技发展计划项目、江苏省高校中西医结合优势学科等项目的资助。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-68009-4

https://www.jci.org/articles/view/196944

图/文：南京中医药大学医学院 关晓伟 范宇

编辑：吕海芹