多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome, PCOS）作为育龄女性最常见的内分泌紊乱疾病之一，以高度异质性为特征。根据鹿特丹诊断标准，PCOS全球平均发病率高达15%，是导致女性不孕的首要原因之一。研究表明，除了卵泡自身的原因，卵巢颗粒细胞作为卵母细胞发育的"营养供给者"，通过提供营养物质、激素及生长因子，对卵泡形成、发育及排卵过程发挥关键调控作用，其功能异常或死亡是卵泡闭锁及 PCOS 发生的核心病理诱因。

近年来，铁死亡作为一种铁依赖的非凋亡性细胞死亡形式，已被证实与PCOS、卵巢功能不全、子宫内膜异位症等多种女性生殖疾病密切相关。临床研究发现，PCOS 患者存在血清铁蛋白水平升高、转铁蛋白受体（TFRC）介导的铁摄取增加等特征，这些变化会促进活性氧（ROS）大量释放，引发脂质过氧化反应，最终导致颗粒细胞铁死亡。而铁死亡抑制剂能够有效改善 PCOS 相关病理改变，提示颗粒细胞铁死亡在卵泡发育停滞及 PCOS 发病中具有重要作用。然而，PCOS 状态下颗粒细胞铁死亡的上游调控机制，尤其是表观遗传层面的调控网络，至今尚未明确。

针对这一关键科学问题，江苏省解剖学会常务理事、南京大学医学院王勇教授团队开展了系统性研究，相关成果以 "Methylation reader MBD2-mediated GPX4 transcriptional repression drives ovarian granulosa cell ferroptosis in PCOS" 为题，于2026 年1月15日在国际权威期刊《Redox Biology》（IF=11.7）在线发表。

研究团队通过皮下注射脱氢表雄酮（DHEA）成功构建PCOS 小鼠模型，发现模型鼠卵巢组织中谷胱甘肽过氧化酶4（GPX4）——一种核心抗铁死亡酶 —— 表达显著下调，同时伴随TUNEL 阳性颗粒细胞增多、线粒体体积缩小、线粒体嵴结构消失等典型铁死亡形态学改变。为验证GPX4的功能重要性，团队构建了颗粒细胞特异性Gpx4 敲除小鼠（Gpx4GC-/-），发现敲除小鼠出现卵巢体积缩小、黄体比例降低、窦前卵泡累积、凋亡细胞增多等表型，铁死亡相关病理改变显著加剧；而通过药理学手段抑制GPX4活性，也得到了一致的结果，证实GPX4下调是驱动颗粒细胞铁死亡及卵巢功能异常的关键因素。

为探究PCOS 状态下GPX4 下调的分子机制，研究人员利用 MethPrimer 生物信息学工具分析发现，Gpx4 基因启动子区域存在密集的CpG 岛，为DNA 甲基化调控提供了结构基础。甲基化特异性PCR（MSP）和亚硫酸盐测序（BSP）实验进一步证实，PCOS 模型鼠卵巢组织中Gpx4启动子呈现明显的超甲基化状态。同时，模型鼠卵巢中DNA 甲基转移酶（DNMT1、DNMT3a、DNMT3b）及甲基化"阅读" 蛋白MBD2 表达选择性升高。重要的是，DNA 甲基转移酶抑制剂5 - 氮杂胞苷（5-Aza）能够有效逆转 DHEA 诱导的Gpx4 启动子超甲基化，恢复GPX4表达，明确了DNA甲基化在Gpx4转录抑制中的核心驱动作用。

为解析PCOS中Gpx4下调的转录抑制调控网路，研究团队对DHEA诱导的PCOS小鼠和对照小鼠卵巢组织进行了染色质开放性测序（ATAC-seq），发现Gpx4启动子转录起始区存在MAZ和MBD2的高亲和力结合位点（motif），且这些位点在在PCOS状态下调控活性显著增强。免疫共沉淀（Co-IP）和染色质免疫沉淀（ChIP）实验证实，MBD2在PCOS卵巢组织中可诱导性结合MAZ、HDAC3和NCoR，形成转录抑制复合物并聚集于甲基化的Gpx4 启动子区域。而MBD2选择性抑制剂KCC-07能够减少其在Gpx4 启动子上的结合，同时促进乙酰化的组蛋白（Pan-Ace）在该区域的富集，逆转GPX4低表达状态。这一发现揭示了MBD2 作为甲基化 "阅读" 蛋白，通过招募MAZ、HDAC3和NCoR转录抑制复合物促进组蛋白去乙酰化和染色质凝集，从而抑制Gpx4转录，最终诱发颗粒细胞铁死亡和卵巢损伤的分子机制。

为验证靶向该通路的治疗潜力，研究人员对PCOS 模型鼠分别给予MBD2 抑制剂KCC-07 和DNA 甲基转移酶抑制剂5-Aza 治疗。结果显示，两种药物均能有效恢复模型鼠卵巢组织中GPX4 的表达水平，降低脂质过氧化程度，显著改善卵巢纤维化和卵泡发育异常。提示MBD2促进GPX4转录抑制是PCOS卵巢铁死亡的重要表观遗传调控旁路。

为进一步确认GPX4 是MBD2 抑制剂发挥保护作用的关键靶点，团队在颗粒细胞特异性Gpx4 敲除小鼠（Gpx4GC-/-）和Gpx4fl/fl小鼠中构建 PCOS 模型并给予KCC-07 治疗。结果显示，KCC-07 能够有效改善DHEA诱导的野生型小鼠的卵巢功能障碍，但在Gpx4GC-/- 小鼠中，其抗铁死亡和卵巢保护作用均显著减弱，直接证实了KCC-07 的治疗效果依赖于对颗粒细胞GPX4 的恢复。

该研究首次揭示了MBD2 介导的表观遗传调控在 PCOS 颗粒细胞铁死亡中的核心作用，明确了 "MBD2/GPX4" 轴是驱动PCOS 卵巢病变的关键通路。这一发现不仅完善了PCOS 发病机制的理论体系，将表观遗传调控与铁死亡这两个重要生物学过程有机关联，更为临床治疗提供了全新的潜在靶点。与传统DNA 甲基转移酶抑制剂相比，靶向MBD2 的干预策略具有更高的特异性，能够在避免基因组广泛脱甲基化带来的脱靶毒性的同时，精准恢复GPX4 表达，为开发安全有效的PCOS 治疗药物提供了新思路和实验依据。

本研究得到国家自然科学基金（82471675、82201795、82470749）的资助。南京大学医学院曹望森教授、陶高见教授、王勇教授及王道娟助理研究员为论文共同通讯作者，研究生朱政全、王一涵为共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.redox.2026.104034

图文：南京大学医学院 王勇

编辑：吕海芹